684年，65岁的骆宾王加入了李敬业的义军，担任艺文令（类似于秘书长）。为了号召天下，壮大起义队伍，骆宾王代李敬业起草了《讨武曌檄》。檄文传出，朝野震动。段成式《酉阳杂俎》记载，武则天亲自找来这篇咒骂自己的檄文，读到“峨眉不肯让人，狐媚偏能惑主”时，微笑不已，继续读到“一抔之土未干，六尺之孤安在”，顿时收敛了笑容，指着宰相的鼻子骂：你怎么漏掉了骆宾王这样的人才？
《讨武曌檄》中还有一句流传至今的名言：“试看今日之域中，竟是谁家之天下！”
这篇力透纸背的檄文，让武则天对扬州的造反十分重视，派出30万大军前往镇压。三个月后，李敬业兵败被杀，而骆宾王的结局则成了历史的疑案：有的说他和李敬业一起被杀，有的说他投水而亡，有的说他逃遁了，隐姓埋名。总之，684年后，骆宾王不知所终。
骆宾王写过一首诗，叫《于易水送人》：
