永乐十年（1412年），多事的朝廷又令郑和进行规模更大的一次远航，即第四次下西洋。永乐十一年（1413年）冬开航。郑和首先到达占城，然后率大船队驶往爪哇、旧港、满刺加、阿鲁、苏门答腊等地。从这里郑和又派分船队到溜山（今马尔代夫群岛），而大船队又从苏门答腊驶向锡兰，在锡兰郑和再次派分船队到加异勒，而大船队驶向古里，再由古里直航忽鲁谟斯（今伊朗波斯湾口）阿巴斯港格什姆岛。这里是东西方之间进行商业往来的重要都会，郑和船队由此启航回国，途经溜山国。后来，郑和船队又把溜山国作为横渡印度洋前往东非的中途点。永乐十三年（1415年）郑和又一次回国。这次航行郑和船队跨越印度洋到达了波斯湾。据载，郑和第四次下西洋的人数有27670多人。
永乐十四年（1416年），朝廷又下达了命令，委派郑和送“十九国”使臣回国。永乐十五年（1417年）冬，郑和船队再次远航，开始了第五次下西洋。首先到达占城，紧接着到爪哇、彭亨、旧港、满刺加、苏门答腊、南巫里、锡兰、沙里湾尼（今印度半岛南端东海岸）、柯枝、古里。当船队到达锡兰时，郑和又派一支船队驶向溜山，然后由溜山西行到达非洲东海岸的木骨都束（今索马里摩加迪沙）、不刺哇（今索马里境内）、麻林（今肯尼亚马林迪）。大船队到达古里后，又分成两支，一支船队驶向阿拉伯半岛的祖法儿、阿丹和刺撒（今也门民主共和国境内），另一支船队直达忽鲁谟斯。永乐十七年（1419年），郑和带着船队回国了。