永乐十年(1412年),多事的朝廷又令郑和进行规模更大的一次远航,即第四次下西洋。永乐十一年(1413年)冬开航。郑和首先到达占城,然后率大船队驶往爪哇、旧港、满刺加、阿鲁、苏门答腊等地。从这里郑和又派分船队到溜山(今马尔代夫群岛),而大船队又从苏门答腊驶向锡兰,在锡兰郑和再次派分船队到加异勒,而大船队驶向古里,再由古里直航忽鲁谟斯(今伊朗波斯湾口)阿巴斯港格什姆岛。这里是东西方之间进行商业往来的重要都会,郑和船队由此启航回国,途经溜山国。后来,郑和船队又把溜山国作为横渡印度洋前往东非的中途点。永乐十三年(1415年)郑和又一次回国。这次航行郑和船队跨越印度洋到达了波斯湾。据载,郑和第四次下西洋的人数有27670多人。
永乐十四年(1416年),朝廷又下达了命令,委派郑和送“十九国”使臣回国。永乐十五年(1417年)冬,郑和船队再次远航,开始了第五次下西洋。首先到达占城,紧接着到爪哇、彭亨、旧港、满刺加、苏门答腊、南巫里、锡兰、沙里湾尼(今印度半岛南端东海岸)、柯枝、古里。当船队到达锡兰时,郑和又派一支船队驶向溜山,然后由溜山西行到达非洲东海岸的木骨都束(今索马里摩加迪沙)、不刺哇(今索马里境内)、麻林(今肯尼亚马林迪)。大船队到达古里后,又分成两支,一支船队驶向阿拉伯半岛的祖法儿、阿丹和刺撒(今也门民主共和国境内),另一支船队直达忽鲁谟斯。永乐十七年(1419年),郑和带着船队回国了。